Foote begon zijn carrière als acteur, maar stapte al snel over op het schrijven van toneelstukken. In 1940 werd zijn eerste Off-Broadway stuk opgevoerd, Wharton Dance, dat gaat over de Texaanse stad Wharton,waar hij geboren is. Texas, de Amerikaanse samenleving en de conflicten binnen eenvoudige families zijn altijd terugkomende thema’s gebleven in zijn werk.

Horton Foote wordt regelmatig de Amerikaanse Tsjechov genoemd. Net als de Russische schrijver, gaan Foote’s toneelstukken over menselijke ellende en tragedies, geïnspireerd door het dagelijks leven van de simpele burgerij. Zelf zegt Foote over zijn werk: ‘Ik weet dat mensen denken dat ik een bepaalde stijl heb, maar ik denk dat stijl zoiets is als de kleur van je ogen. Dat kan je niet kiezen.’

In 1963 ontving Foote een Oscar voor best bewerkte scenario van de film To Kill A Mockingbird (Mulligan, 1962), naar het bekende, gelijknamige boek van Harper Lee. In 1984 kreeg Foote wederom een Oscar, ditmaal voor het beste originele scenario van de film Tender Mercies (Beresford, 1983 ). De prestigieuze Pulitzerprijs ontving hij in 1995 voor zijn toneelstuk The Young Man from Atlanta. In 2000 werd zijn levenswerk bekroond met de Nation Medal of Arts Award.

Ondanks zijn hoge leeftijd bleef Foote schrijven. Zo ging zijn stuk Dividing the Estate dit theaterseizoen in première op Broadway in New York en was hij begonnen aan een nieuw project.